¿Tiene el paciente una leucodistrofia? Importancia de la descripción clínica, la semiología y las neuroimágenes ante la sospecha diagnóstica de leucodistrofia de origen metabólico / Does the patient have a leukodystrophy? Importance of clinical description, semiotics and neuroimaging in the diagnostic suspicion of a metabolicorigin leukodystrophy / O paciente tem uma leucodistrofia? Importância da descrição clínica, a semiótica e as neuroimagens ante a suspeita diagnóstica de leucodistrofia de origem metabólica

RESUMEN El enfoque de los errores innatos del metabolismo (EIM) constituye un desafío para cualquier especialidad médica y es un área en rápido desarrollo; a medida que se amplía la información científica, se fortalece el estudio de las enfermedades metabólicas y crecen la necesidad y el interés de hacer diagnósticos certeros y oportunos, de manera que sea posible comenzar el tratamiento apropiado lo más pronto posible. Es preciso usar un enfoque sistemático y ordenado que incluya todas las entidades clínicamente parecidas, desde las más frecuentes hasta las más raras, usando racionalmente los estudios más especializados y complejos, que, en general, son menos accesibles para el paciente. Presentamos el caso de una paciente con historia de noxa perinatal y alteraciones neurológicas cuyo curso clínico no progresó. Se resalta la importancia de un proceso diagnóstico sistemático que le dé prioridad al cuadro clínico.

SUMMARY The approach to inborn errors of metabolism (IEM) is a challenge for any medical specialty. This is a rapidly developing area. As scientific information expands, the study of metabolic diseases strengthens, and increases the need and interest in confirming or discarding such errors, in order to offer patients prompt and appropriate therapeutic alternatives. To achieve this, it is necessary to use a rational and orderly clinical approach that takes into account the possibility of an IEM, as well as other diseases resembling them. Also to rationalize the use of more specialized, and complex diagnostic aids, that generally are less accessible to the patient. We report the case of a patient with a history of perinatal noxa, and neurological disorders, whose clinical course did not progress. The importance of a systematic diagnostic process, based mainly on the clinical picture, is emphasized.

RESUMO A focagem dos erros inatos do metabolismo (EIM) constitui um desafio para qualquer especialidade médica e é uma área em rápido desenvolvimento; na medida que amplia-se a informação científica, fortalece-se o estudo das doenças metabólicas e crescem a necessidade e o interesse de fazer diagnósticos certeiros e oportunos, de maneira que seja possível começar o tratamento apropriado o mais rápido possível. É preciso usar uma focagem sistemática e ordenada que inclua todas as entidades clinicamente parecidas, desde as mais frequentes até as mais raras, usando racionalmente os estudos mais especializados e complexos, que, em geral, são menos acessíveis para o paciente. Apresentamos o caso de uma paciente com história de noxa perinatal e alterações neurológicas cujo curso clínico não avançou. Ressalta-se a importância de um processo diagnóstico sistemático que de prioridade ao quadro clínico.

Síndrome de Kearns Sayre: reporte de dos casos / Kearns Sayre Syndrome: Report of two cases

RESUMEN El síndrome de Kearns Sayre (SKS) es una rara mitocondriopatía causada en la mayoría de los casos por deleciones en el ADN mitocondrial, usualmente no heredada y de ocurrencia espontánea. Se caracteriza por disfunción multiorgánica de manifestación antes de los veinte años de edad. Fue descrito por Thomas Kearns y George Sayre, quienes reportaron la tríada de oftalmoplejía externa, retinopatía pigmentaria y bloqueos de la conducción cardíaca, siendo esta última alteración determinante en el pronóstico, así como el número de órganos afectados. Presentamos dos casos de Síndrome de Kearns Sayre con manifestaciones clínicas oftalmológicas en su debut, asociados a debilidad muscular, similar a los casos típicos reportados en la literatura, donde la mayoría de los pacientes presentan compromiso ocular. En la literatura colombiana existen pocos reportes de este síndrome, por lo tanto, esta presentación contribuye al conocimiento de la entidad en nuestro medio, la patología presenta una triada clínica específica, pero a la vez muestra una afección multisistémica que requiere un alto índice de sospecha por parte de las especialidades a las cuales el paciente puede acceder en su cuadro inicial.

SUMMARY The Kearns-Sayre syndrome is a rare mitochondrial disease caused, in most cases by deletions in mitochondrial DNA, usually not inherited and spontaneously occurring. It is characterized by multiorganic dysfunction that typically develops before the age of twenty. Described by Thomas Kearns and George Sayre who reported a case with presence of the triad of external ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy and cardiac conduction blocks, the latter being decisive alteration in the forecast, as well as the number of affected organs. We report two cases of Kearns-Sayre syndrome debuting with ophthalmological clinical manifestations, associated with muscle weakness, similar to typical cases reported in the literature where most patients have eye involvement. The Colombian literature there are very few reported cases of this syndrome, so this presentation contributes to the knowledge of this entity in our environment, taking into account that this disease presents a specific clinical triad but both shows multisystem condition, requiring a high index of suspicion on the part of various specialties to which the patient can be accessed.

Acidemia glutárica tipo 1: presentación de un caso y revisión de la literatura / Glutaric acidemia type I. Report of a case and literature review / Acidemia glutárica tipo 1: apresentação de um caso e revisão da literatura

La acidemia glutárica tipo-1 es uno de los errores innatos del metabolismo diagnosticados con mayor frecuencia en Colombia. Es consecuencia de una alteración en el metabolismo de los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptófano, de la que resulta acumulación de ácidos glutárico y 3-hidroxiglutárico en los fluidos corporales. Clínicamente es un trastorno neurológico caracterizado por macrocefalia, atrofia cerebral progresiva y distonía. Por su evolución crónica es una enfermedad subdiagnosticada, de tal forma que pueden pasar varios años hasta que la sintomatología o las neuroimágenes sugieren la etiología metabólica. Sin embargo, algunos pacientes presentan la forma aguda usualmente desencadenada por una infección entre los 6 y 18 meses de edad. Por ser susceptible de manejo nutricional, es necesario hacer tempranamente el diagnóstico e iniciar el tratamiento, para prevenir o mejorar las complicaciones y enfermedades intercurrentes. Es de importancia considerar la AG-1 en el diagnóstico diferencial de pacientes con parálisis cerebral espástica o disquinética sin una historia clara de eventos hipóxicos, así como en pacientes con regresión en los hitos del neurodesarrollo. Se describe un caso con presentación aguda, que ilustra el curso clínico y el enfoque diagnóstico de la enfermedad.

Glutaric acidemia type I (GA-1) is a neurological disease of metabolic ethiology. Although considered rare, it is one of the most frequent inborn errors of metabolism in Colombia. GA-1 is caused by alterations in lysine, hydroxylysine and tryptophan metabolism, resulting in the accumulation of glutaric and 3-hydroxyglutaric acids in body fluids. Clinically, it is characterized by macrocephaly, progressive cerebral atrophy, and dystonia secondary to striatal degeneration. Due to its chronic evolution, it is usually under- diagnosed, so that several years may pass before suggestive symptoms or brain imaging findings are discovered. In some patients, the disease may appear acutely triggered by an infection between 6 and 18 months of age. Due to the availability of nutritional treatment, it is necessary to make an early diagnosis and to start treatment, in order to prevent or improve complications and associated diseases. It is important to consider GA-1 in the differential diagnosis of patients with spastic or dyskinetic cerebral palsy without a clear history of hypoxic events, as well as in patients with regression in neurological development. We report a case with acute presentation to exemplify the natural history of the disease and the diagnostic approach to it.

A Acidemia Glutárica tipo-1 é um dos erros inatos do metabolismo diagnosticados com maior frequência na Colômbia. É consequência de uma alteração no metabolismo dos aminoácidos lisina, hidroxilisina e triptófano, da que resulta acumulação de ácidos glutárico e 3-hidroxiglutárico nos fluidos corporais. Clinicamente é um transtorno neurológico caracterizado por macrocefalia, atrofia cerebral progressiva e distonia. Por sua evolução crônica é uma doença subdiagnosticada, de tal forma que podem passar vários anos até que a sintomatologia ou as neuroimagens sugerem a etiologia metabólica. No entanto, alguns pacientes apresentam a forma aguda usualmente desencadeada por uma infecção entre os 6 e 18 meses de idade. Por ser susceptível de manejo nutricional, é necessário fazer cedo o diagnóstico e iniciar o tratamento, para prevenir ou melhorar as complicações e doenças intercorrentes. É de importância considerar a AG-1 no diagnóstico diferencial de pacientes com paralisia cerebral espástica ou disquinética sem uma história clara de eventos hipóxicos, bem como em pacientes com regressão nas metas do neurodesenvolvimento. Descreve-se um caso com apresentação aguda, que ilustra o curso clínico e o enfoque diagnóstico da doença.

Cuantificación de aminoácidos en plasma empleando Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia / Plasma amino acid quantification using High Performance Liquid Chromatography

Las aminoacidopatías son errores innatos del metabolismo intermediario de los aminoácidos. Su confirmación diagnóstica y seguimiento se realiza con la cuantificación de aminoácidos libres en fluidos biológicos por técnicas como la cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC), para lo que es necesario comparar con valores de referencia normales. La población colombiana no cuenta con estos valores disponibles y el diagnóstico es realizado por comparación con los de otras poblaciones. En el presente trabajo se obtuvieron valores de referencia de aminoácidos en plasma en una población de niños (n=36) y adultos no afectados (n=17), mediante HPLC por derivatización postcolumna con ninhidrina. Los valores de referencia obtenidos fueron ligeramente más elevados que los informados para otras poblaciones y permitieron la identificación de doce casos de aminoacidopatías, incluyendo fenilcetonuria clásica, hiperfenilalaninemia, hiperglicinemia no cetósica, desórdenes del ciclo de la urea, tirosinemia. La implementación de la cuantificación de aminoácidos por HPLC y la obtención de los valores de referencia de aminoácidos en plasma permitirán aumentar el conocimiento sobre la incidencia de las aminoacidopatías en el país para garantizar, junto con otros factores, su diagnóstico preciso y oportuno y la implementación de un adecuado seguimiento nutricional.

Aminoacidopathies are inborn errors of the amino acid intermediary metabolism. The benchmark method used for their diagnosis and monitoring is the quanti!cation of free amino acids in biological fluids using High Performance Liquid Chromatography (HPLC), which needs to be compared against normal reference values. However, those amino acid reference values are not available for the Colombian population and the diagnosis is usually made using values from American or European populations. In this work, plasma amino acid reference values in non-affected children (n=36) and adults (n=17) were established, using an HPLC method with a postcolumn derivatization with ninhidrine. Plasma amino acid reference values in a Colombian population were slightly higher compared with those reported for other populations, and enabled the identification of twelve aminoacidopathies including urea cycle disorders, phenylketonuria, hyperphenylalaninemia, nonketotichyperglycinemia, hepatorrenaltyrosinemia and maple syrup urine disease. The implementation of amino acid cuantification by HPLC and the construction of plasma amino acid reference values is very useful for a suitable and precise diagnosis of amino acid disorders, the implementation of proper nutritional treatments, and an increased knowledge of aminoacidopathy incidence in Colombia.

Uso de vectores derivados de virus adenoasociados para el tratamiento de la enfermedad de Morquio A / Adenoassociated virus-derived vectors for the treatment of Morquio A disease

En el desarrollo de una estrategia de terapia génica para la mucopolisacaridosis IV A (enfermedad de Morquio A), en el presente trabajo se evaluó la capacidad de un vector adenoasociado (AAV) para expresar el gen de la enzima sulfatasa N-acetilgalactosamina-6-sulfato (GALNS, N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase) en células HEK293, fibroblastos humanos con mucopolisacaridosis IV A y condrocitos de ratón con mucopolisacaridosis IV A. En el lisado celular, la actividad de la GALNS se incrementó entre 5 y 24 veces los valores observados en las células sin transfectar. La coexpresión con el gen del factor activador de sulfatasas 1 (SUMF1, sultatase modifiying factor 1) permitió un incremento en la actividad de la GALNS en el lisado celular de hasta 4,5 veces los valores observados en las células cotransfectadas con AAV-GALNS. La actividad de la GALNS en el medio de cultivo sólo se detectó en células cotransfectadas con AAV-SUMF1. Estos resultados constituyen evidencia valiosa sobre la posibilidad de realizar la corrección del defecto genético en la mucopolisacaridosis IV A empleando vectores AAV...

Toward the development of a gene therapy strategy for the mucopolysaccharidosis IV A (MPS IV A, Morquio A), in this work we evaluated the capability of an AAV vector to express the N-acetilgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS) gene in HEK293 cells, human mucopolysaccharidosis IV A fibroblasts and murine MPS IV A chondrocites. GALNS activity in lysated cells was increased between 5 and 24 folds compared to nontransfected cells. Also, the effect of coexpression with the sultatase modifiying factor 1 (SUMF1) was evaluated.GALNS activity was increased up to 4.5 folds in lysated cells compared to those values observed in AAV-GALNS transduced cells. Noteworthy, enzyme activity was only detected in culture media when cells were cotransfected with AAV-GALNS and AAV-SUMF1. These results represent a valuable step in the development of a gene therapy strategy for mucopolysaccharidosis IV A using AAV vectors...

A simple structured model for recombinant IDShr protein production in Pichia pastoris.

A simple structured model is proposed for the methanol production phase of the iduronate 2-sulphate sulfatase recombinant enzyme (IDShr) in Pichia patoris Mut(+). The model is mainly focused in oxidative stress phenomenon due to methanol consumption and based on extracellular experimental information and the basic knowledge of methanol metabolism in Pichia pastoris yeast (P. pastoris). The model's prediction shows a reasonable accuracy as compared with the experimental data. Likewise, it was proved that this model is able to simulate the production of other recombinant protein in P. pastoris.